Productie enzymtherapie

Shire Human Genetic Therapies (HGT) is onderdeel van Shire Pharmaceuticals, een Internationaal biofarmaceutisch bedrijf met circa 4000 werknemers in 25 landen. Shire HGT is gespecialiseerd in behandelingen voor zeldzame erfelijke aandoeningen. De productie van geneesmiddelen voor de behandeling van deze aandoeningen vindt plaatst in hoogwaardige faciliteiten waarvoor bijzonder hoge kwaliteitseisen gelden die permanent gecontroleerd worden.

Shire HGT produceert geneesmiddelen voor de therapieën van zeldzame en ingrijpende erfelijke ziekten. Hieronder vallen drie vooruitstrevende behandelingen voor zeldzame erfelijke en potentieel levensbedreigende stofwisselingsziekten:

• Replagal® voor de ziekte van Fabry
• Elaprase® voor de ziekte van Hunter
• VPRIV® voor de ziekte van Gaucher

Deze ziekten behoren tot de groep van ‘lysosomale stapelingsziekten’.

Lysosomale stapelingsziekten

Bij een lysosomale stapelingsziekte stapelt een bepaalde vetachtige stof (lipide) zich op in het lysosoom, een onderdeel van de cel dat zorgt voor de verwerking van afvalstoffen. Dit wordt veroorzaakt door een genmutatie, een defect op het erfelijk materiaal (DNA) van de mens. Normaal gesproken worden de lipiden in de cellen afgebroken door enzymen. Door de genmutatie hebben mensen met een lysosomale stapelingsziekte echter geen of te weinig functionerend enzym. Hierdoor kan een specifiek lipide niet worden afgebroken. Als gevolg hiervan stapelt het lipide zich op in bijna alle cellen van het lichaam. Dit kan een breed spectrum aan veelal aspecifieke klachten veroorzaken waardoor patiënten vroegtijdig kunnen overlijden. Bij enzymvervangingstherapie wordt het ontbrekende of niet goed functionerende enzym vervangen of aangevuld.

Behandeling met enzymvervangingstherapie

Voor de behandeling van een aantal lysosomale stapelingsziekten produceert Shire HGT therapeutische enzymen voor enzymvervangingstherapie. Bij enzymvervangingstherapie wordt via een infuus het missende enzym toegediend aan de patiënt. De therapeutische enzymen in de enzymvervangingstherapieën voor de ziekten van Fabry, Hunter en Gaucher zijn respectievelijk agalsidase alfa (Replagal®), idursulfase (Elaprase®) en velaglucerase alfa (VPRIV®)

Productie van therapeutische enzymen voor enzymvervangingstherapie door Shire Human Genetic Therapies

Uiterst precair productieproces

Shire HGT produceert therapeutische enzymen voor enzymvervangingstherapieën in hoogwaardige productiefaciliteiten in Lexington en in Cambridge (Boston, VS). De productie van enzymvervangingstherapie is een uiterst precair proces dat uiteraard moet voldoen aan de hoogste eisen op het gebied van techniek, veiligheid en hygiëne. De geavanceerde productiefaciliteit in Lexington kent een unieke geschiedenis die de afgelopen jaren meermalen positief de pers heeft gehaald.

Unieke geschiedenis

Shire HGT richt zich op onderzoek en ontwikkeling van medicatie voor zeldzame erfelijke ziekten en is al meer dan 15 jaar actief op het gebied van lysosomale stapelingsziekten. In 2001 kwam als eerste enzymvervangingstherapie Replagal® beschikbaar, als therapie voor de ziekte van Fabry. Dit na een intensieve onderzoeksperiode voor enzymvervangingstherapie met onderzoek in laboratoria en klinische pre-registratie onderzoeken. Specifiek voor de productie van Replagal® - de enzymvervangingstherapie voor de ziekte van Fabry - werd een productiefaciliteit gebouwd in Cambridge (VS).

In 2006 resulteerde verder onderzoek in de eerste en tot nu toe enige geregistreerde enzymvervangingstherapie voor behandeling van de ziekte van Hunter. Hiervóór was het niet mogelijk om patiënten met de ziekte van Hunter te behandelen.
Het therapeutische enzym voor de enzymvervangingstherapie voor behandeling van de ziekte van Hunter (Elaprase®) wordt vanaf dat moment ook in de productiefaciliteit in Cambridge (VS) geproduceerd.

Aanvankelijk werd voor de productie van de therapeutische enzymen gebruik gemaakt van zogenaamde rollerbottles. Deze productiemethode heeft een relatief geringe capaciteit. In 2006 werd de productiecapaciteit in Cambridge (VS) verder uitgebreid met een roestvrijstalen bioreactor van 500 liter die door meerdere officiële instanties zoals de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en Europese European Medicines Agency (EMA) in voorgaande jaren zijn goedgekeurd voor productie.

In 2009 heeft Shire het therapeutische enzym VPRIV® voor de enzymvervangingstherapie van de ziekte van Gaucher geïntroduceerd. Ook de productie van VPRIV® vindt plaats in Cambridge (VS).
Dankzij buitengewone prestaties en toewijding van het productieteam in Cambridge (VS) heeft Shire met de bestaande productiefaciliteit in Cambridge vanaf 2009 meer dan duizend patiënten kunnen voorzien van enzymvervangingstherapie voor hun behandeling. Wereldwijd was er ineens een enorme extra vraag naar zowel agalsidase alfa (Replagal®) als velaglucerase (VPRIV®) als gevolg van langdurige productie- en afleveringsproblemen van enzymen bij een ander farmaceutisch bedrijf. Ook heeft Shire in de wereldwijde groeiende vraag van het grote aantal nieuwe patiënten naar idursulfase (Elaprase®) kunnen voorzien, voor wie deze therapie van levensbelang is.

Lexington

Vanwege de uitbreiding van het aantal therapieën voor zeldzame aandoeningen en de groeiende wereldwijde vraag naar de diverse enzymvervangingspreparaten van Shire werd in 2007 gestart met de bouw van een nieuwe biotech productiefaciliteit in Lexington. Toen in 2009 de productie van een aantal enzymvervangingstherapieën bij een ander farmaceutisch bedrijf stilviel, heeft de Amerikaanse FDA aan Shire gevraagd om de bouw te versnellen en mogelijk de productie van zes medicijnen over te nemen. In juni 2011, twee jaar later en vijf maanden eerder dan gepland, draait er een tweede en volledig nieuwe productiefaciliteit in Lexington met bioreactoren van 2000 liter. Hiermee is de productiecapaciteit van Shire negen keer vergroot. Shire beschikt nu over twee productiefaciliteiten voor een veilige, continue productie en levering aan patiënten voor wie behandeling met enzymvervangingstherapie essentieel is. Deze prestatie in relatie tot deze productiefaciliteit ontving onlangs een eervolle vermelding in de Facility of the Year Awards van de ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering).

Shire Human Genetic Therapies Enzymtherapie productie faciliteit in Lexington

Productie door gebruik van humane cellijnen

Shire HGT produceert enkel humane enzymvervangingstherapieën. Dit wil zeggen dat de therapie wordt geproduceerd met behulp van cellen uit een menselijke cellijn. Het therapeutisch enzym is identiek aan de stof die van nature in het menselijk lichaam voorkomt. De bioreactoren bevatten geen dierlijke bestanddelen.

Gene Activation^TM-technologie

De humane cellijn die wordt toegepast door Shire Human Genetic Therapies moet worden aangezet tot een grote productie van het therapeutisch enzym. Dit gebeurt via de door Shire ontwikkelde Gene ActivationTM-technologie, waarbij het (bestaande) gen voor de productie van een bepaald enzym extra wordt geactiveerd. Deze technologie minimaliseert de introductie van kloonmutaties in het gen.

Productieproces van negen maanden

De productie van enzymen voor enzymvervangingstherapie door Shire HGT is een zeer intensief proces en neemt circa negen maanden in beslag. Kortweg bestaat dit proces uit vier fasen, met talrijke en diverse kwaliteitscontroles:

Fase 1 Het kweken van de cellen

ê

Fase 2 Uitgebreide zuivering

ê

Fase 3 Vullen en opleveren medicijn

ê

Fase 4 Distributie eindproduct

In vier grote bioreactoren van 500 liter (2000 liter in totaal) worden humane cellijnen door middel van gen-activatie technologie gekweekt in een speciale vloeistof. Dankzij een geavanceerde en gepatenteerde gen-activatie technologie produceren deze cellen het therapeutisch enzym en laten dit los in de vloeistof. De vloeistof wordt zorgvuldig gezuiverd en grondig gecontroleerd. Via een gesloten systeem wordt de gezuiverde vloeistof (Replagal®, Elaprase® of VPRIV®) overgebracht in flacons. Aansluitend ondergaat elke individuele flacon een intensieve visuele inspectie.

Bioreactor voor de productie van therapeutische enzymen voor enzymvervangingstherapie

Zeer strenge controles

Het productieproces van therapeutische enzymen voor enzymvervangingstherapieën van Shire Human Genetic Therapies staat onder zeer strenge controle. Er vinden continu tests plaats op o.a. veiligheid en hygiëne van het proces, de faciliteiten en de materialen door onder andere de European Medicines Agency (EMA), de Amerikaanse Food and Drug Authority (FDA), de International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) en vele andere inspectiediensten. Alle productiestappen voldoen volledig aan de Europese GMP richtlijn 2003/94/EC voor de farmaceutische industrie.
Alle bij het productieproces betrokken medewerkers en specialisten zijn getraind om steriel te werken. Daarbij zijn alle materialen die in contact komen met de vloeistof tijdens het vullen van de flacons voor éénmalig gebruik.

De productie van therapeutische enzymen voor enzymvervangingstherapie staat onder strenge kwaliteitscontrole

Shire Pharmaceuticals en HGT

In 1986 is Shire Pharmaceuticals opgericht in het Verenigd Koninkrijk. Shire levert een uitgebreide reeks geneesmiddelen, waaronder behandelingen voor ADHD, osteoporose en de ziekte van Alzheimer. In 2006 is de dochteronderneming Shire HGT opgericht, voor de ontwikkeling van therapieën voor zeldzame erfelijke ziekten. Shire HGT heeft hoofdvestigingen in Nyon (Zwitserland) en Lexington (VS). Andere grote vestigingen van Shire zijn gevestigd in Dublin (Ierland), Basingstoke (UK) en Wayne en Boston (VS). In 25 landen werken samen circa 4000 mensen in dienstverband bij Shire, waarvan 700 bij Shire HGT.

Samenvatting

Shire HGT streeft ernaar om een betere kwaliteit van leven te realiseren voor mensen met een levensveranderende aandoening. Shire produceert therapieën voor zeldzame en ingrijpende ziekten. Hieronder vallen drie enzymvervangingstherapieën: voor de ziekte van Fabry, de ziekte van Hunter en de ziekte van Gaucher. Het geavanceerde productieproces vindt plaatst in hoogwaardige faciliteiten, en voldoet aan de strengste eisen voor onder andere veiligheid en hygiëne